浸大研新藥治骨質疏鬆症獲美國認證　比舊藥減引發心血管疾病機率

骨質疏鬆症是一種代謝疾病，會導致骨質密度和強度下降，骨骼因而變得脆弱並更容易折斷。成骨不全症又稱「脆骨症」或「玻璃骨」，是一種罕見的先天性遺傳病，特點是骨骼極之脆弱。硬骨抑素是一種抑制骨骼形成的蛋白，已被識別為骨質疏鬆症和成骨不全症的治療標靶。

美國食品藥物管理局（FDA）在2019 年批准使用抑制硬骨抑素的單抗藥物，治療絕經後骨質疏鬆症。研究顯示，單抗可提升患有成骨不全症小鼠的骨骼重量和強度。惟硬骨抑素具備保護心血管系統的作用，單抗藥物在臨床試驗中增加了心臟病發、中風和心血管疾病致死的風險，因此被FDA要求在藥物上標註心血管風險的黑框警告。

浸大整合生物信息醫學與轉化科學研究所所長呂愛平、浸大羅守輝骨與關節疾病轉化醫學研究所所長張戈、以及浸大粵港澳大灣區適配子轉化醫學與藥物發現國際合作平台經理及浸大中醫藥學院助理教授于媛媛領導研究小組，致力開發替代藥物，為病人提供新選擇。

研究團隊發現，位於硬骨抑素核心區域的「loop3結構域」，可成為抑制硬骨抑素的分子標靶。透過基因學研究方法，研究人員發現當硬骨抑素失去loop3結構域，對Wnt信號通路的對抗作用會被抑制，但其心血管保護作用則不受影響，意味loop3結構域可作為抑制硬骨抑素的分子標靶，同時保留硬骨抑素的心血管保護功能。

研究人員進而篩選可特別抑制硬骨抑素loop3的適配子。適配子是單鏈脱氧核糖核酸或核糖核酸分子，可以選擇性地與分子靶標如蛋白質結合。適配子與特定蛋白質結合後，可抑制蛋白質之間的相互作用，從而達到某些治療效果。他們採用組合技術篩選出適配子「aptscl56」，作為以 loop3結構為標靶的潛在硬骨抑素抑製劑。

研究團隊分別用絕經後骨質疏鬆大鼠模型和成骨不全小鼠模型測試aptscl56 的治療效能，發現它在兩種模型中都可以有效促進骨骼形成。 另一方面，使用aptscl56不會增加大鼠和小鼠患上心血管疾病的風險，例如主動脈瘤和動脈粥樣硬化。

在醫學上使用適配子藥物有一定優點，例如對溫度的穩定性和易於合成。然而它們很容易快速降解和被腎臟過濾。研究團隊於是對aptscl56的化學特性作出一些調整，製作出一種半衰期更長的適配子「Apc001」。團隊證明Apc001可促進骨質疏鬆症大鼠和成骨不全症小鼠的骨骼形成，增加骨骼重量、改善骨骼微結構的完整性，並改善骨骼的活動能力。

臨床試驗計劃在2024年展開

張戈教授表示，尋找可靠和安全的替代方案，以解決現有藥物的局限，對幫助需要接受成骨治療的患者至關重要。他指，從尋找抑制硬骨抑素的分子標靶，到發現適配子藥物，認為在不久將來，可開發出新一代硬骨抑素抑製劑。

適配子Apc001已於2019年獲得美國食品藥物管理局的孤兒藥認定，以治療成骨不全症。相關研究結果已刊登於國際學術期刊Nature Communications 及Theranostics。新藥目前處於臨床研究前開發階段，研究團隊計劃在2024年開始在美國和內地作臨床試驗。